Nově komercionalizované fluoroalkyl azidy

Český akademicko-průmyslový tandem rozšiřuje paletu nástrojů ve vývoji léků o fluoroalkyl azidy

Zpráva na stránkách UOCHB

Společnost CF Plus Chemicals má historii dlouhé a plodné spolupráce se skupinou Dr. Petra Beiera z Ústavu organické chemie a biochemie v Praze.

Jejich spolupráce začala již v roce 2010, kdy Václav Matoušek, zakladatel CF Plus Chemicals, absoloval Ph.D. studia ve skupině Prof. Dr. Antonia Togniho, jehož skupina je spojena s objevem a vývojem cyklických fluoroalkylových sloučenin hypervalentního jodu, nyní běžně označovaných jako Togniho činidla. Výsledkem švýcarsko-české spolupráce byl objev a ochrana duševního vlastnictví druhé generace Togniho činidel, která jsou schopna přenášet různé substituované fluoroalkylové skupiny  na širokou skupinu různých substrátů.¹

Spolupráce CF Plus Chemicals a skupiny Dr. Beiera dále pokračuje a mezitím vyústila v několik společných publikacích na poli fluoroalkylační chemie.

V roce 2017 společně publikovali elegantní a škálovatelnou syntézu trifluoromethyl azidu (CF₃N₃) a pentafluoroethylazidu(C₂F₅N₃) elektrofilní azidací nukleofilních fluoroalkylačních činidel.²

Tyto jinak velmi obtížně dostupné perfluoroalkyl aziidy se ukázaly jako vynikající reaktanty v mědí katalyzované alkyn-azidové cykloadici (“click reakci”) za vzniku stabilních, regioisomerně čistých N-CF₃ and N-C₂F₅ triazolů ve vysokých výtěžcích.

V poslední době jsme rovněž společným úsilím rozšířili portfolio fluoroalkyl azidů o difluormethyl azid. Difluoromethyl azid sdílí prakticky shodnou reaktivitu s trifluoromethyl azidem v mědí katalyzované alkyn-azidové cykloadici, čímž se otvírá přímý syntetický přístup k regioisomerně čistým N-CF₂H triazolům, které představují vysoce atraktivní skupinu látek ve výzkumu nových léčiv. ³

Vedle již vysoce etablované mědí katalyzované alkyn-azidové cykloadice podléhají trifluoromethyl⁴ a difluormethyl azid³ též enaminem katalyzované azid-ketonové [3+2] cycloadici za vzniku příslušných disubstituovaných N-fluoroalkyl triazolů.

Chemie těchto N-fluoroalkylovaných heterocyklů byla před nedávnem významně rozšířena, když Beier et al. demonstrovali, že N-(per)fluoroalkyl triazoly je možné převést na celou řadu doposud nepopsaných pětičlenných N-(per)fluoroalkyl heterocyklů s využitím Rh-karbenové chemie.⁵

Ve shrnutí lze prohlásit, že nově vyvinutá a potenciálně vysoce atraktivní chemie fluoroalkyl azidů je výsledkem české akademicko-průmyslové spolupráce a otvírá nové možnosti v designu struktur kandidátů na léčiva.

Díky této spolupráci nyní mohou medicinání chemici využít těchto činidel, jelikož CF Plus Chemicals komercionalizuje všechny tyto fluoroalkyl azidy jako bezpečné a dobře dávkovatelné roztoky v éterických rozpouštědlech.

Reference:

1)     a) V. Matoušek, J. Václavík, P. Hájek, J. Charpentier, Z. E. Blastik, E. Pietrasiak, A. Budinská, A. Togni, P. Beier, Chemistry – A European Journal 2016, 22, 417-424.

b) J. Václavík, R. Zschoche, I. Klimánková, V. Matoušek, P. Beier, D. Hilvert, A. Togni, Chem. Eur. J. 2017, 23, 6490.

c) EP2982672A1

2)     Z.E. Blastik, S. Voltrová, V. Matoušek, B. Jurásek, D.W. Manley, B. Klepetářová, P. Beier, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 346

3)     Voltrová, S. , Putovný, I. , Matoušek, V. , Klepetářová, B. and Beier, P., Eur. J. Org. Chem. 2018 doi:10.1002/ejoc.201800650

4)     Z.E. Blastik, B. Klepetářová, P. Beier, Chemistry Select, 2018, 3, 7045-7048

5)     V. Motornov, A. Markos, P. Beier, Chem. Commun. 2018, 54, 3258-3261